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一种高效合成司美格鲁肽的新方法

 更新时间:2024-05-07 点击量:162
诺和诺德巨大的成功背后,是GLP-1产品司美格鲁肽(Semaglutide)的助力。2017年12月,司美格鲁肽就获得FDA批准用于成年2型糖尿病患者控制血糖,是一种胰高血糖素样肽(GLP-1)受体激动剂,减少饥饿感、减少热量摄入,在减肥方面也效果突出。2021年FDA又批准了司美格鲁肽作为减肥药上市(商品名为Wegovy)。


司美格鲁肽不仅可有效控制血糖水平和减轻体重,同时还具有心血管获益。可使HFpEF射血分数保留型心力衰竭患者的心力衰竭相关症状与身体限制大幅减少,日前已通过Ⅲ期临床试验。根据行业媒体STAT报道,诺和诺德已向FDA提交了本次试验结果,预计将会获得该药物治疗HFpEF的扩展适应症的批准。


通过氨基酸的替换和脂肪酸侧链添加等结构修饰,司美格鲁肽的作用机制和临床表现更广,已经在全球开展了 20 多种适应症的临床研究,包括糖尿病、肥胖、心血管疾病、心力衰竭HFpEF、慢性炎症、酒精成瘾、非酒精性脂肪性肝炎NASH、肾功能衰竭CKD和阿尔茨海默病AD等,且大部分临床进度已处于Ⅱ期及以上临床阶段,预计关键临床数据将于 2024-2025 年陆续读出。目前已经进行了近 400 项临床试验,以满足不同疾病领域的需求。


司美格鲁肽产品在2023年共为诺和诺德贡献了212.01亿美元的营收,几乎是诺和诺德全年营收的2/3,成为2023年的顶流。2023 年司美格鲁肽总销售额接近「现任药王」K 药,从糖尿病到减肥,到包治百病的万灵神药,似乎司美格鲁肽成为下一任「全球药王」已毫无悬念。

司美格鲁肽原研药的核心化合物专禾刂在中国于2026年3月19日到期,面对巨额的市场蛋糕,全球药企早已垂涎欲滴,纷纷下场入局 GLP-1 药物。当前,据 Insight 数据库显示,全球已获批上市的 GLP-1 药物(含 1 类新药、改良新生物类似药)已有 17 款,司美格鲁肽的压力不小。尤其在国内,已有 7 款司美格鲁肽生物类似药处于Ⅲ期临床,布局者包括丽珠集团、华东医药、正大天晴等,市场潜力巨大。


随着司美格鲁肽专禾刂门槛的消除,GLP-1赛道目前呈现一片向好的景象,但目前GLP-1药物价格高昂的原因是受限于产能的制约,由于多肽药物在大规模生产等方面存在工艺研发能力不足,产能资源限制、放大复杂度高等诸多难点,造成价格居高不下,制约了市场的扩展。而未来随着该药物市场需求的不断增长,提高生产效率、扩大产能、降低价格、实现市场覆盖是GLP-1赛道企业面临的挑战。诺和诺德为了打赢司美格鲁肽围猎战,斥资 165 亿美元收购了 CDMO 苣头 Catalent。目的是解决司美格鲁肽等重磅产品产能不足供不应求的问题。

Liberty PRO是美国CEM公司推出的一款基于微波多肽合成的新的生产技术,实现了从研发到生产的重大的技术突破,Liberty PRO可大大降低司美格鲁肽生产的技术门槛,CEM可提供一站式技术服务,技术覆盖从Liberty Blue司美格鲁肽小试到PRO放大的GMP生产认证流程,从而大大降低企业进入司美格鲁肽生产市场的难度。为未来的药企创造了一个前戶斤未有的商机来布局进入司美格鲁肽药物生产领域。


Liberty PRO一经推出即得到了世界纟及的广泛关注和青睐,全球蕞大的多肽药企已经大批量采购此装置用于多肽合成的主力设备。2023年落幕,作为全球蕞大的原料药供应商之一的印度某矢口名仿制药公司,为了提高产能一次性采购50套CEM先进的Liberty PRO全自动多肽合成生产系统,全部用于提高多肽原料药司美格鲁肽的生产,成为CEM有史以来蕞大的单笔订单。


CEM全自动大规模多肽合成装置Liberty PRO,取得司美格鲁肽合成速度和成果的重大突破,突破了传统司美格鲁肽生产的局限,利用其独牛寺的全过程微波电磁技术,借助CEM多项技术专禾刂,如一锅法偶联和脱保护技术优化了合成的流程,把单周期偶联时间缩短为几分钟,合成速度提高了5-20倍以上。CarboMAX增强型偶联方法,防止长链多肽聚合,消除双重偶联和差向异构化现象,提高合成纯度。No Wash免洗工艺降低了95% DMF试剂和85%去保护碱的使用量,降低安全风险,实现了绿色化学。Protide树脂氨基酸加载仅需10分钟,大大降低树脂的要求。


Liberty PRO生产司美格鲁肽

Liberty PRO实现司美格鲁肽的高纯度,高产能和高效经济生产,31个氨基酸的司美格鲁肽合成仅需20小时便可完成生产批次,相比传统的司美格鲁肽合成方法,一个批次周期起码要一个半月,粗产率收率较低且纯化较为复杂,具备巨大的优势。CEM研发级Liberty Blue 0.1 mmol与生产级Liberty PRO 75 mmol的司美格鲁肽合成展示了高纯度的结果和良好的可重复性。具体参数如下:


Semaglutide 司美格鲁肽   从研发到生产的转化(8L、75mmol、20h)

• 75 mmol产量(310g粗肽), 8L反应器(20h)

• 0.31mmol/g Fmoc-Gly Wang PS,242g起始树脂

• 试剂3.0 倍过量,2.0倍过量的赖氨酸衍生物

• 75℃时6min(共 12 min)耦联,吡咯烷,90℃时10min脱保护

结论

基于CEM的技术,可先在研发级别的Liberty Blue系统上开发合成方法,然后直接在生产级别的Liberty PRO设备上复现相同结果,从而实现了从研发到工业GMP生产的无缝对接。Liberty PRO全自动大规模多肽合成设备不仅提高了合成效率、降低了生产成本,同时确保了产品质量,为司美格鲁肽的生产和应用提供了支持。


Liberty PRO改变了传统固相多肽合成的生产方式和管理方式,大大降低了多肽原料药生产的技术和成本门槛,让多肽的生产从集约的大反应釜模式变成灵活多变的小型单元模块,其配置组合的单元化、标准化管理符合 cGMP 的规定,降低企业的投资风险,带来生产过程中灵活性。综上所述,Liberty PRO实现了以更低的成本、更快的速度和更安全的方式合成高质量的司美格鲁肽,是一种经济高效生产司美格鲁肽的合成新方法