IF：103.3！抗菌肽登上Nature大子刊：新一代抗生素类药物的版本答案？

来自Universidade Católica de Brasília（UCB）的Octávio L. Franco、Universidade Católica Dom Bosco的Marlon H. Cardoso等人系统综述了抗菌肽（AMPs）的结构多样性、作用机制及耐药应对策略，并强调其在人类、动物健康及农业中的广阔应用前景。尽管面临毒性与稳定性挑战，通过AI辅助设计、结构优化与多靶点策略，AMPs有望成为对抗耐药病原体的下一代关键抗菌剂。

基于该篇综述，《Nature Reviews Microbiology》也一举成为Nature系列涨幅最大的期刊，从69.2一下子增长34.1达到了103.3，一跃成为该系列中影响因子最高的期刊。

研究背景

随着抗生素抗性在人类和动物病原体中的迅速发展，迫切需要新的解决方案来对抗这一问题。抗菌肽（AMPs）作为一种有前景的治疗分子，因其特殊的结构和针对病原微生物的不同分子靶点而备受关注。本文综述了AMPs的多面性结构特征、先进的结构构象、不同的作用机制以及新的靶点。此外，还讨论了抗性机制、交叉抗性以及AMP设计和优化的创新策略。文章强调，深入了解AMPs的结构安排、靶点和设计优化对于开发能够转化为临床及其他广泛应用的创新疗法至关重要。

1. 抗菌肽的作用机制

抗菌肽（AMPs）：AMPs是一类具有直接抗菌活性的分子，广泛存在于真核生物、细菌和古菌中，通过不同的作用机制对抗多种微生物，包括革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、真菌和病毒。AMPs通过破坏细菌膜的完整性来杀死病原体，其作用机制包括形成孔道、改变膜的通透性等。 AMPs还可以靶向细胞内过程，如蛋白质合成、DNA和RNA复制以及细胞壁生物合成，展现出多样化的抗菌机制。

在动物中，宿主防御肽（如LL-37）通过调节TLR4介导的免疫信号、招募免疫细胞和调控炎症反应来抵御感染；在植物中，AMP通过PRR识别病原体分子模式（如flg22、chitin），激活MAPK通路诱导防御基因表达、激素积累（SA、JA）及细胞壁强化；在共生体系中，根瘤中的NCR肽可促进根瘤菌终末分化以增强固氮效率；而在农业环境中，AMP的可降解性减少了对环境微生物组的选择压力，优于传统抗生素。

2.抗菌肽的结构优势

AMPs具有多样性： AMPs具有多种结构构象，包括线性延伸、α-螺旋、β-折叠和混合α-β结构。近年来，环状或复杂肽拓扑结构也被发现，这些结构增加了AMPs的稳定性和抗菌活性。并且细菌可以通过改变膜电荷、形成生物膜、分泌外膜囊泡等方式抵抗AMPs。一些AMPs（如多粘菌素）已显示出对某些耐药菌株的有效性，但其临床应用受限于毒性和稳定性问题。

3. 抗菌肽的未来前景

AMPs的设计与优化：AMPs可以通过计算工具（如进化遗传算法、机器学习）和结构修饰（如环化、N-封端、D-氨基酸掺入）可以优化AMPs的抗菌活性和稳定性。AMPs同时可以结合自组装纳米结构（如纳米纤维、纳米颗粒），结合上述开发为提高AMPs的体内半衰期和局部浓度提供了新途径。

抗菌肽的临床应用： AMPs在临床试验中显示出治疗多种感染的潜力，但其系统性应用仍面临挑战，如毒性、酶降解和口服生物利用度低。与此同时：AMPs在动物健康领域也显示出良好的应用前景，如在畜禽生产中作为抗生素替代品。

总结

抗菌肽（AMPs）作为一类新型抗菌分子，不仅具有多样化的结构和作用机制，还能够克服传统抗生素的抗性挑战。其生物相容性和环境友好性使其在农业和畜牧业中具有广阔的应用前景。随着设计和优化技术的不断进步，AMPs有望成为抗生素类药物更新换代的重要选择，为应对全球抗生素抗性危机提供新的解决方案，或许成为下一代抗生素类药物的版本答案！

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