对微波合成的认识——微波合成与药物化学

提高研发效率是当前制药业面临的zui大挑故之一。在未来的10年里。制药业内大量的药品权即将到期。为了保持竞争力，制药公司需要不停地寻找策略以弥补销售额的下降，保持强劲的增长势头以及保证股东的利益。基因组学和蛋白质组学研究的影响正在引起药物靶点在数zui土爆炸性的增长。目前的药物治疗主要基于仅仅大约500个生物靶标，而这个数目在十年后将会达到10000。为了发现更多的能够针对所有靶点的潜在候选药物，制药公司对于应用在基因组学和蛋白质组学研究、组合化学及生物活性筛选上的高通量生产技术作了较大的投资。尽管如此，先导化合物的优化与药物化学仍然是药物研发过程中的瓶颈。研发具有所需生物活性的化合物仍是耗时而昂贵的。因此，更多的注意力正在转向化学物质的更加快速合成与筛选的技术上，以便发现功能化合物。

    组合化学与高通量合成领域的技术发展对于药物化学的发展也相当有益。这一学科已经成为促进化合物库的设计、合成、纯化和分析的方法与技术发展的革新机器。这些新的工具对制药业中先导签化合物的鉴定以及先导化合物的优化两方面都有着重大影响。现在可以设计合成出庞大的化合物库，用于提供针对新的治疗靶点的有价值的先导化合物。化学家一旦研究出一种合适的高速先导化合物合成法，就可以同时合成和纯化成百上千的相似分子，用以发现新的先导化合物，并且（或者）以的速度获得结构与活性的关系。

    常规的平行/组合合成瓶颈在于如何优化反应条件,从而以合适的产率和纯度得到所需产物。由于很多反应序列需要至少一步或多步的长时间加热步骤，这些反应条件的优化通常耗时且困难。在受控条件下的微波辅助加热法（微波合成）已经成为药物化学和药物研发应用中的一门重要技术。一般情况下，它可以显著地缩短反应时间，通常可以从数天或数小时，缩短至几分钟甚至几秒钟，可以在几个小时内测定许多反应参数，从而优化目标化学反应。因此，可以凭借这一新技术通过平行的或（自动化的）连续的方法快速地合成出化合物库。此外，微波合成也能够发现新的反应途径，用于在整体上拓展“化学空间”，尤其是“与生物相关的、药物化学的空间”。

    微波合成对于药物化学的成就有着特殊的潜在影响，至少体现在药物研发的3个主要阶段:先导化合物的形成，先导化合物活性的发现和先导化合物的优化。药物化学要解决的是基础生物学和临床上的问题。它首先致力于制备合适的分子工具以确认机理，zui终的努力则转向了候选药物的生化、药代动力学、药理学、临床的和具有竞争力的特征的优化。贯穿这一药物发明和发展过程的一个共同主题是速度。速度意味着竞争上的优势，更为地利用昂贵而有限的资源，更迅速地探究结构与活性之间的关系（SAR） ,得到增强的智力资产的宣传，对急需药物更及时配送，从而zui终决定了*的分配。对于制药业和药物化学家而言，时间的确就是金钱，而微波化学已成为这一活跃的、对时间极其敏感的领域的一个中心工具。

    和所有科学一样，化学包含了无止境的反复假设和实验，而实验结果则指引着项目的发展。微波合成法缩短了反应时间，方便了快速跟踪和优化反应，加快了“假设一实验一结果”这一反复过程，从而在单位时间内获得更多的决定点。为了充分利用微波合成的益处，研究人员必须做好“失败是成功之母”的准备。失败可能耗费几分钟，而一旦成功则赢得了许多小时甚至是许多天的时间。以这种速度可以对反应条件进行多种改变，允许研究人员在早晨时讨论“我们应该试什么”，而午后则讨论“结果是什么”。（“午饭后讨论”式的咒语）。所以，毫不奇怪，大部分制药公司、农用化学品公司和生物技术公司已经在他们的化学项目中将微波合成作为一线方法而大量使用，既用于化合物库的合成，也用于先导化合物的优化过程，因为他们意识到这一技术具有加速化学反应，从而加快药物研发过程的能力。
 

美国 CEM 环形聚焦单模微波合成系统